It appears that JavaScript is disabled in your web browser. Please enable it to have full system functionality available.

397
Рассчитанный и смоделированный на суперкомпьютере аптамер

Антикоронавирусный проект The Good Hope Net выходит на новый этап борьбы с COVID-19

22 December 2020

Москва, 22 декабря 2020 г. — Международный некоммерческий проект The Good Hope Net («Сеть Доброй Надежды»), поддерживаемый группой компаний РСК и нацеленный на разработку лекарств, а также на улучшение средств диагностики для борьбы с коронавирусной инфекцией COVID-19, объявил о достигнутых в 2020 году результатах и дальнейших планах работы.

Проект The Good Hope Net в настоящее время объединяет уже 21 научно-исследовательскую организацию из 8 стран: России, Финляндии, Италии, Китая, Тайваня, Японии, США и Канады (во время запуска в его работе участвовало 9 организаций из 5 стран). Он стартовал в марте 2020 года при активной поддержке группы компаний РСК и сразу получил приоритетный доступ к вычислительным ресурсам Межведомственного суперкомпьютерного центра Российской академии наук (МСЦ РАН). Суммарная пиковая производительность вычислительных систем МСЦ РАН, разработанных и установленных с 2012 года специалистами РСК на базе своих высокоплотных и энергоэффективных решений «РСК Торнадо» и RSC PetaStream со 100% жидкостным охлаждением на «горячей воде», в том числе на основе серверных процессоров Intel® Xeon® Scalable 2-го поколения, твердотельных дисков Intel® SSD и Intel® Optane™ SSD, составляет уже 1,8 ПФЛОПС (петафлопс – квадриллион операций с плавающей запятой в секунду, или 1000 терафлопс).

Как работает коронавирус и как с ним бороться?
Множество опасных заболеваний вызывается вирусами, паразитирующими в клетках живых организмов. Во внешней среде вирусы никак себя не проявляют и активизируются, только попадая внутрь организма-хозяина. Там они проникают в клетки и начинают использовать внутренние ресурсы организма-хозяина для размножения.
Для того, чтобы эффективно связываться с клетками и проникать в них, вирусы в ходе своей эволюции приобрели множество различных адаптаций. Одной из таких адаптаций является специализация вирусов: большинство из них очень избирательны и связываются только с клетками определенных тканей небольшого количества биологических видов. Своих жертв вирусы узнают по особым молекулам на поверхности клеток, которые можно назвать клеточными «отпечатками пальцев». У вирусов же есть специальные белки, которые распознают эти молекулы и обеспечивают связывание с поверхностью клетки. Эти белки достаточно специфичны и обычно гораздо хуже связываются с другими молекулами. В ходе эволюции происходящие мутации в этих белках позволяют вирусам приспосабливаться к жизни в других клетках и, даже, в других видах организмов. У коронавируса SARS-CoV-2 такой белок называется «спайк-белком» (Spike-protein), который селективно связывается с человеческим белком ACE2.

Одним из направлений разработки противовирусных препаратов является блокирование вирусных белков, отвечающих за распознавание клеток. В этом случае вирусу будет намного труднее связаться с клеткой-мишенью, и заболевание будет протекать значительно легче. Как же это можно сделать? К примеру, можно подобрать специфичные антитела, которые были бы прочно связывались с конкретным вирусным белком. Однако, разработка антител – процесс достаточно трудоемкий и сложный.

Сравнительно недавно был открыт другой подход, использующий для подобных задач короткие последовательности нуклеиновых кислот (ДНК или РНК), которые называются аптамеры. В отличие от антител, подбор аптамеров можно в существенной мере автоматизировать с помощью процедуры «молекулярной эволюции», называемой SELEX. Эта методика позволяет за сравнительно короткое время подобрать высокоспецифичные аптамеры для выбранной молекулы-мишени, например, вирусного белка.

The Good Hope Net помогает в борьбе против COVID-19
В рамках проекта The Good Hope Net при помощи суперкомпьютерного моделирования ведется разработка базы аптамеров для связывания со спайк-белком коронавируса SARS-CoV-2. Достоинством такого подхода является то, что для исследования не требуется нарабатывать большое количество вирусных белков, достаточно лишь иметь их трехмерную модель. Это позволяет начать разработку потенциальных лекарств на самых ранних этапах эпидемии. Однако, необходимые вычислительные ресурсы для подобных исследований весьма высоки. Теоритическое моделирование лекарств на основе таких крупных соединений, как аптамеры, стало доступным сравнительно недавно с развитием суперкомпьютерных технологий, и методики еще пока только разрабатываются.

Тем не менее, группе ученых в составе проекта The Good Hope Net благодаря использованию вычислительных ресурсов МСЦ РАН удалось получить несколько перспективных аптамеров-кандидатов для создания будущих препаратов для терапии и диагностики коронавирусной инфекции COVID-19.

«За прошедшие 9 месяцев работы нашего проекта The Good Hope Net с помощью методов компьютерного моделирования и, в том числе, благодаря использованию суперкомпьютерных мощностей МСЦ РАН была сформирована база аптамеров (кандидатов на лекарства) – смоделированы терапевтические препараты (олигонуклеотиды) для противодействия COVID-19, а также в лабораторных условиях получены экспериментальные доказательства связывания теоретически сконструированных аптамеров с рецептор-связывающим доменом спайк-белка коронавируса. Надо понимать, что аптамер – это только одна составляющая терапевтического или диагностического средства, это еще не панацея. Далее, на основе подтвержденных аптамеров, начинается процесс конструирования лекарственных препаратов, ведется разработка тест-систем. Важно отметить, что исследователям нашего проекта стали доступны большие вычислительные мощности и, если этот ресурс будет доступен в необходимом объеме, мы сможем быстрее реализовывать все наши идеи», – пояснила координатор проекта Анна Кичкайло, заведующая Лабораторией цифровых управляемых лекарств и тераностики Федерального исследовательского центра «Красноярский научный центр СО РАН» (КНЦ СО РАН), руководитель Лаборатории биомолекулярных и медицинских технологий Красноярского государственного медицинского университета имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого (КрасГМУ).

«Осенью этого года нам удалось провести экспериментальную проверку теоретически предсказанных и смоделированных с помощью суперкомпьютерных ресурсов МСЦ РАН структур аптамеров на связывание спайк-белка коронавируса SARS-CoV-2. Эксперимент продемонстрировал, что наиболее перспективные из предсказанных аптамеров хорошо связываются с вирусным спайк-белком. В то же время эксперимент показал отсутствие связывания с компонентами плазмы крови человека. Это дает надежду на высокую степень потенциальной применимости разработанных аптамеров или их модификаций для борьбы с коронавирусной инфекцией. В ФБУН ГНЦ ВБ «Вектор» Роспотребнадзора уже начали тестирование наших аптамеров с использованием целых вирусных частиц на клеточных культурах», – отметил Владимир Миронов, старший научный сотрудник Химического факультета Московского государственного университета имени М.В. Ломоносова.

Текущие результаты работы The Good Hope Net
1. Сконструирована база из 256 олигонуклеотидов с рандомизированным участком из 4-х нуклеотидов и дуплексной частью. Из этой библиотеки выбран один наиболее перспективный кандидат на лекарства (аптамер), связывающийся с рецептор-связывающим доменом спайк-белка коронавируса.
2. Олигонуклетоид-кандидат усовершенствован в ходе нескольких раундов последовательного направленного мутагенеза с обязательной проверкой места и энергий связывания.
3. Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии «Вектор» синтезировал для дальнейшей работы ученых рекомбинантные спайк-белки, которые нужны для экспериментальной проверки свойств смоделированных на суперкомпьютере аптамеров.
4. Благодаря использованию демо-версии планшетного спектро-флуориметра ClarioStar с функцией поляризации флуоресценции, предоставленного компанией «Хеликон», удалось экспериментально подтвердить связывание выбранных апатамеров со спайк-белом коронавируса и его рецептор-связывающим доменом.
5. С использованием синхротронного излучения в НИЦ «Курчатовский институт» в Москве и Национальном исследовательском центре синхротронного излучения (NSRRC) на Тайване получены спектры малоуглового рентгеновского рассеяния на молекулах аптамеров и их комплексах с белком в растворе, что позволило определить пространственную структуру олигонуклеотидов, а также подтвердить их комплексообразование с целевым белком.
6. С начала работы в марте 2020 года к проекту присоединились еще 12 организаций из России, Китая, Тайваня и США. Теперь он объединяет уже 21 научно-исследовательскую организацию и более 50 ученых из 8 стран.

Планы на будущее
Следующим шагом в работе The Good Hope Net станет конструирование терапевтических препаратов на основе полученных олигонуклеотидов, анализ их физико-химических и противовирусных свойств, детальное изучение механизмов действия. Этот комплекс исследований включает в себя как экспериментальные работы на белках, клеточных культурах и животных, так и теоретическое суперкомпьютерное моделирование с использованием еще более сложных, чем на первом этапе, современных вычислительных методов.

О группе компаний РСК
Группа компаний РСК — ведущий российский разработчик и интегратор «полного цикла» инновационных сверхплотных, масштабируемых, энергоэффективных гиперконвергентных решений для высокопроизводительных вычислений (HPC). центров обработки данных (ЦОД) и интеллектуальных систем хранения данных «по требованию» на основе архитектур корпорации Intel и передового жидкостного охлаждения, а также целого ряда собственных ноу-хау. РСК с 2018 года является участником приоритетного проекта «Национальные чемпионы», реализуемым Министерством экономического развития Российской Федерации.

Существующий потенциал компании позволяет: создавать самые энергоэффективные решения с рекордным показателем эффективности использования электроэнергии (PUE), реализовать самую высокую вычислительную плотность в индустрии на базе стандартных процессоров архитектуры x86, использовать полностью «зеленый» дизайн, обеспечить высочайшую надежность решения, полную бесшумность работы вычислительных модулей, 100% совместимость и гарантированную масштабируемость, при этом достигается беспрецедентно низкая стоимость владения и невысокий уровень энергопотребления. Кроме того, специалисты РСК имеют опыт разработки и внедрения интегрированного программного стека решений для повышения эффективности работы и прикладного использования суперкомпьютерных комплексов: от системного ПО до вертикально-ориентированных платформ на базе технологии облачных вычислений.
РСК является партнером корпорации Intel в программах Intel® Technology Provider Program высшего уровня Platinum, Intel® Select Solution for Simulation and Modeling, Intel® Select Solution for Professional Visualization, Intel® Fabric Builders Program, обладает статусами Intel® HPC Data Center Specialist и Intel® Solutions for Lustre Reseller Elite. Производительность и масштабируемость решений на базе архитектуры «РСК Торнадо» подтверждена сертификатом Intel® Cluster Ready.
Дополнительную информацию можно найти на корпоративном сайте www.rscgroup.ru.

РСК, РСК БазИС, RSC, PetaStream, RSC BasIS и логотипы РСК, RSC являются зарегистрированными товарными знаками группы компаний РСК в России, США, Японии и многих странах Европы.